佰傲谷&生物制藥小編團隊特設“佰家言”專欄，關注生物醫藥行業上下游，關注商業與技術，關注人文與社會，關注您的關注。歡迎您的推薦和建議。第28期為您奉上的是夏鋼的精彩訪談。

本期“佰家”簡介：

夏鋼博士，美國約翰霍普金斯大學生物化學博士，美國Scripps研究所博士后，有20年的藥物研發經驗，深耕于癌癥機制研究、靶點發現和抗癌藥物研發領域。是首批浙江省領軍型創新團隊核心成員、特聘專家，其主持的國家一類新藥ARX788ADC藥物獲十三五國家科技重大專項重大新藥創制，該項目系國內首款。

夏鋼：ARX788是位于美國圣地亞哥的Ambrx公司利用非天然氨基酸技術開發的第一款ADC。2012年Ambrx在中國尋找ARX788項目的合作方時，機緣巧合，我以紐帶的作用牽線了浙江醫藥和Ambrx結識。2013年，浙江醫藥與Ambrx正式達成聯合開發的協議。

浙江醫藥深耕在小分子藥物領域，他們認識到了ARX788技術的先進性，冒著早期藥物研發失敗率高的風險，持續投入大量資源與Ambrx共同開發ARX788，現在回看，不得不說，浙江醫藥開發創新型生物制品的勇氣和魄力，令人欽佩。

ARX788項目組起初只有梁學軍先生一人，他是我的昔日同窗，也是他邀請我加入，成為項目組第二位成員。由于浙江醫藥的生物制品研發經驗不豐富，ARX788的大部分臨床前研究和CMC相關工作，都是委托CRO、CDMO公司完成的。

夏鋼：最初考慮到ADC藥物在研發和CMC方面的嚴苛要求，Ambrx和浙江醫藥達成共識，針對ARX788的臨床前研究必須委托頭部CRO公司完成。一方面大量節省了我們組建團隊的時間，另一方面也減少了大型儀器設備的投入。正是基于這種開發模式，我們只用了一年半時間，就完成了ARX788所有的非臨床和CMC研究。

我們現在的臨床樣品生產是通過CDMO公司完成的，國家新的MAH制度也使得我們將來的商業化生產委托CDMO成為可能。但因為ADC藥物生產的復雜性，在近期的溝通中我們感覺到 ADC藥物的MAH實施還面臨一定的挑戰。放眼望去，現階段中國新藥研發蓬勃發展，我個人覺得，國內生物醫藥領域大量的高水平CRO和CDMO公司，在促進中國新藥研發方面，有著重要的積極作用。

夏鋼：我讀博期間的研究課題主要圍繞酶活性和蛋白功能的結構，期間積累了蛋白質研究的實踐經驗；博士后做的是化學生物學領域的研究，然后在諾華主要從事蛋白激酶小分子抑制劑的開發。做過生物，也做過化學小分子藥物，所以最早轉做ADC藥物的開發，興奮和期待遠遠大于意識到的挑戰，這也和當初對ADC的理解有關?？赡芎同F在剛開始接觸ADC的人一樣，覺得ADC的作用機制清楚明了，通過抗體特異性的識別靶點，釋放毒素，殺死腫瘤，做好了就成藥了。

ARX788這個項目做下來后，通過仔細比較各家ADC的數據，我發現事實并非這樣理想。單有一個新穎的毒素、一個獨特的偶聯方法、或優勢Linker是無法成功地做出ADC藥物的。必須要根據靶點表達量、其抗體的結合強度和內吞效率、所用毒素的毒性、Linker是否可斷裂、是否有旁觀者效應等綜合考慮，通過早期臨床前試驗，最終在臨床研究中得到驗證才能說明早期的技術路線是可行的。希望隨著ADC藥物研發經驗的積累，我們可以總結出一些基本規律，來縮短ADC藥物的研發周期，增加成功率。

夏鋼：DS-8201a和TROP2靶向的IMMU-132是兩個在設計上比較類似的ADC，都是將毒素小分子payload與抗體本身上還原打開的四對二硫鍵偶聯，選用的payload也是細胞殺傷率相對弱的拓撲異構酶抑制劑。很多ADC在臨床上最大的挑戰是藥物的安全窗口不夠寬，DS-8201和IMMU-132采取的策略是用一個細胞殺傷力相對弱的payload，即使有脫落，脫落的小分子毒素帶來的不良反應也在一個可以控制的范圍內，并且通過每個抗體分子攜帶8個payload，或者說DAR值是8，和增加用藥劑量來保證ADC藥物的療效。從DS-8201和IMMU-132的臨床研究結果看，這個設計策略對HER2或TROP2靶點還是有成效的。

但是不是這種高DAR值、低毒payload設計策略適合于所有ADC，我覺得有挑戰。HER2和TROP2在細胞表面的表達量比較高，但對于表達量比較低的靶點，這種低毒payload策略可能就無法帶來足夠的療效，需要借助毒性更強的payload來實現，而偶聯反應也需要配合毒性更強的payload做調整。所以我們必須要意識到，某個“獨門手藝”無法解決ADC藥物的所有問題，核心技術可以增加你的競爭優勢，但優勢與成功轉化為ADC藥物沒有必然聯系。

夏鋼：ADC藥物可以當成一個藥物遞送系統，通過單抗把不同的無法單獨成藥的分子，如毒性太強或者生物利用率低的藥物payload運送到靶點再卸載?，F在也出現了用siRNA，免疫增強劑，PROTAC分子等作為payload的ADC，我對他們的研發進展還挺關注的。這些方面的研究大大拓展了ADC技術的應用領域，使其不但可以作用于細胞膜上的靶點，還可以作用于胞內靶點，并把適應癥從癌癥擴展到其他疾病。

12月初有報道一家用免疫激動劑的ADC，或者叫ISAC，在臨床研究中的療效不理想，我覺得現在還不宜過早定論，這一類ADC還值得繼續探索。另外，作為一個曾經在博士研究生階段做過4年泛素化蛋白降解的研究者，我很期待多年后蛋白泛素化降解成為藥物研發的熱門靶點，也非常關注PROTAC這類分子作為payload的可行性探索研究。

夏鋼：蛋白質上可供化學偶聯的活性基團種類有限，最常用的就是通過賴氨酸的氨基和半胱氨酸的巰基，抗體蛋白含有數十個此類基團，因此偶聯反應可能在多個位點上發生，最終產物很大程度上是一種混合物。傳統ADC大多是通過這兩種偶聯方式得到的混合物，這些混合物中DAR值高的ADC分子容易聚集，而DAR值低的分子又無法完全發揮ADC藥物的特點。獲得固定的平均DAR值對于ADC的穩定性和療效非常重要，但這對生產工藝控制要求非常高。

非天然氨基酸蛋白合成就是在蛋白的特定位置通過生物合成引入一個20種常用氨基酸不具備的含有特殊官能團的非天然氨基酸，比如在ARX788重鏈上的某一丙氨酸就被乙?；奖彼醦AF取代。ARX788抗體蛋白所含pAF上的酮基可特異性偶聯AS269，最終得到一個DAR2的成分均一、穩定性高的ADC產品。這些特點使得ARX788優于其他ADC。

ARX788偶聯反應條件溫和容易控制，純化回收產率高；此外ARX788在體內相對穩定，傳統ADC因為小分子隨機脫落帶來的針對血液細胞的不良反應，在ARX788很少觀察到。但非天然氨基酸技術也有挑戰，比如技術門檻高，構建用于表達含有非天然氨基酸抗體的細胞株周期相對較長，抗體生產表達量相對低等。

夏鋼：ADC藥物研發的靶點扎堆現象是早期創新藥研發的一個必經過程。在投入資金，研發能力，或者團隊經驗比較有限的情況下，早期首選臨床驗證過的靶點，以降低靶點不確定性帶來的項目失敗風險，是多數藥企、甚至投資方的優先選擇。新碼生物也是這樣從HER2靶向的ARX788起步的。

新碼生物是浙江醫藥的控股子公司，隨著ARX788項目的進行，研發團隊也從最初的2人到現在的70人，各方面能力都有了質的提高。逐漸有能力去判斷新靶點的可行性，開始嘗試新的靶點。我們和Ambrx合作的第二個ADC項目就是靶向CD70的ARX305，目前還沒有其他公司在開發同靶點ADC。以前Seagen開發過兩個使用半胱氨酸偶聯的靶向CD70的ADC，但都終止于臨床1期研究。我們相信ARX305所用的穩定偶聯技術可以轉化為臨床獲益，這個項目最近已經向CDE遞交了臨床研究申請。

藥物研發分為早期藥物分子發現、臨床前研究和臨床研究三個里程碑過程，每邁進一個里程碑，所需的人力、資金和時間，相比前一步都是指數級增長，所以我們現在愿意在早期研發階段，嘗試更多靶點、技術，同時建立一個相對周全的后期開發策略，以期最終能得到一個合理的研發管線，滿足公司長期發展的需要。

多年前，國內市場還一篇空白，夏鋼博士視野前瞻率先入局，結合生物與化學的素養背景，在快速新變的時代浪潮中，多年如一日的堅定創新，帶領團隊不斷開拓新的征途。采訪中夏鋼博士表示，在浙江醫藥的全力支持下，他和團隊可以專心做科研，他感到非常幸運也非常幸福。

夏鋼博士對待技術非常執著和嚴謹，同時也不乏包容和開放。作為國內首個非天然氨基酸定點偶聯ADC藥物的親身推動者，期間有許多刷新認知的時刻，也有百思不得其解的時候，夏鋼博士常與同行請教溝通，也不斷思考拓新。對于夏鋼博士來說，創新必將伴隨許多未知的挑戰，但創新也是一件容易上癮的事情，新碼生物已經在探索更新的一些靶點、偶聯技術等。我想，無論是夏鋼博士還是所有創新藥研發者，First in class都是他們堅定的科學追求，只有這樣，我們才能真正在國際上取得領先，占有一席之位，也只有這樣，才能真正攀登在創新的科研之峰，領略科學的極致魅力。

  浙江新碼生物
  浙江新碼生物醫藥有限公司為浙江醫藥股份有限公司（股票代碼：600216 SH）控股子公司，于2017年1月成立，位于浙江紹興濱海新城科創園。公司以“創新科技滿足臨床需求”為宗旨，主 要致力于生物制品的研發生產，具備基因工程構建、毒素合成、ADC偶聯、制劑灌裝、臨床前研究和臨床研究方面的經驗和能力。

  公司在研創新型生物藥抗HER2 ADC（代號ARX788）為新一代單抗偶聯藥物，利用非天然氨基酸專利技術，實現微管蛋白抑制劑在單抗分子上的精準偶聯，用于治療HER2陽性的 復發性乳腺癌和胃癌等。ARX788在中國已順利結束針對晚期乳腺癌和胃癌的臨床I期研究，Ⅱ/Ⅲ期臨床研究正在進行中。

 
  公司擁有一支學科結構合理、掌握研發技術、富有創新精神的專業技術人才團隊，核心團隊由海內外博士、重點院校畢業且具有經驗的骨干力量和國內外生物醫藥行業高級顧問組成?，F有員工70人，其中博士12人，碩士23人?？笻ER2-ADC項目于2019年入選十三五國家科技重大專項重大新藥創制；項目團隊于2014年獲得首批“浙江省領軍型創新團隊”榮譽稱號。2020年入選浙江省科技型中小企業、紹興市重點企業技術創新團隊，獲得紹興市2020年度高質量貢獻獎，2021年入選國家科技型中小企業?，F有浙江省“領軍人才”2人、紹興市領軍人才6人。

  公司秉承“創新、誠信、平等、高效”的企業文化，通過不斷地提升研發技術水平，實現公司快速發展成為國際創新型生物醫藥企業。                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                  ——采訪整理丨佰傲谷 Snow