渝小蘇 醫學界腫瘤頻道 2022-06-20 20:27 發表于湖南
近期，抗體偶聯藥物（ADC）在乳腺癌領域迎來了數個重磅好消息：
在2022ASCO年會上，DS-8201的DESTINY-Breast04研究作為乳腺癌領域唯一入選全體大會環節的重磅研究并同期發表于NEJM，取得了PFS和OS雙陽性結果，標志著DS-8201療獲益人群將從HER2陽性拓展至HER2低表達患者。6月7日，另一款靶向Trop-2的國產ADC藥物戈沙妥珠單抗正式獲得批準上市，用于治療既往接受過至少2種系統治療的不可切除局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌患者。5月31日，同樣關注度高的另一款國產靶向HER-2的ADC藥物——ARX788相關I期研究正式發表于頂尖期刊《臨床癌癥研究》（Clinical Cancer Research，影響因子IF=12.531），結果顯示：ARX788在HER-2陽性晚期乳腺癌患者中表現出優秀的抗腫瘤活性，且安全性可控。
國產新型ADC：結果令人鼓舞
ARX788是一種新型抗體偶聯藥物，由抗HER2單克隆抗體和毒素小分子AS269兩部分組成，二者通過裝配入抗體的非天然氨基酸產生定點偶聯，之后能夠在腫瘤細胞內釋放出微管抑制劑pAF-AS269，抑制細胞有絲分裂，誘導細胞周期停滯、死亡。該研究是一項單中心、開放、劑量遞增的Ⅰ期臨床研究，旨在評價ARX788單藥治療HER2陽性晚期乳腺癌的安全性、耐受性和藥代動力學特征。該研究自2017年啟動，共入組既往抗HER2治療失敗的HER2陽性晚期乳腺癌患者共69例，這些患者82.6%接受過輔助/新輔助治療，其中75.4%使用過蒽環類藥物，72.5%使用過紫杉類藥物，37.7%使用過曲妥珠單抗。在發生轉移后，這些患者的平均治療線數達到4線（2,14），100%使用了曲妥珠單抗，也有7.2%患者使用過帕妥珠單抗。值得注意的是，8.7%患者使用過其他的抗HER-2的ADC。研究設置了0.33~1.5mg/kgQ3W及0.88-1.3mg/kgQ4w共9個劑量組。截至數據截止時間，研究發現：
①ARX788安全性良好：69例患者中，沒有發生藥物限制性毒性（DLT）或與藥物相關的死亡。大多數患者（97.1%）經歷了至少一種與治療相關的不良事件（TRAE），常見（≥30%）TRAE包括天冬氨酸氨基轉移酶升高、丙氨酸氨基轉移酶升高、角膜上皮病變、脫發、低鉀血癥、間質性肺?。↖LD）/肺炎和醛固酮升高。雖有34.8%的受試者發生間質性肺炎，但僅2例嚴重程度為3級。②ARX788療效可觀：在1.5 mg/kg Q3W（Ⅱ期推薦劑量）下，客觀緩解率（ORR）為65.5%（95%CI，45.7~82.1），疾病控制率（DCR）為100%（95%CI，81.2~100），中位無進展生存期（PFS）為17.02個月（95%CI，10.09~未達到）。
療效超預期：有望成為新可選藥
文章發表后，“醫學界腫瘤頻道”聯系到文章第一作者復旦大學附屬腫瘤醫院張劍教授，他說：“ARX788得到大家關注已經很久了，這個藥物在抗HER2的ADC藥物中有點脫穎而出，或者說在整個研發賽道上正處于相對靠前的位置。這個藥在HER-2陽性胃癌領域療效顯著，已經獲得了FDA孤兒藥資格?！?/span>ARX788與包括ADC在內的其他晚期乳腺癌治療藥物相比，有如下特點：
①獨特的藥物結構設計：這款藥物的抗HER2單克隆抗體和毒素小分子AS269之間的連接子比較特殊，屬于非天然氨基酸（其他ADC多數是天然氨基酸），毒素可以偶聯定點，可以人工調控藥物抗體比（DAR）值達到固定比例2，因此相對于其他ADC，脫落至血漿中的AS269較少（釋放到血液中的小分子僅占1.1%），系統性毒性相對可控。②療效超預期：在I期研究中，ORR達到65.5%，疾病控制率100%，尤其PFS可以達到17個月之久，與目前我國已上市的抗HER-2的ADC相比，具有顯著優勢。③安全性總體可控：相比于其他ADC，目前未觀察到該藥物出現較嚴重的血液學、胃腸道等系統性毒性，而對于抗HER2治療藥物常見的間質性肺病，復旦大學附屬腫瘤醫院也專門設立了一系列針對間質性肺病的管理流程，對可疑患者進行嚴密監測，及時調整藥物劑量，總體并未發生4級毒性或死亡。④未觀察到與其他ADC明顯的交叉耐藥：亞組分析中可以看到，5例使用過抗HER2 ADC的患者中有4例（80%）得到了客觀緩解，也證實某種ADC進展后換用另一種ADC可能仍是有效的，因為不同ADC之間的載體和連接子有所不同，技術平臺也不一樣。這為我們國內的臨床治療和新藥研發也提供了更多的思路。
“總的來說，ARX788是一個比較優秀的抗HER2 ADC藥物，未來或能成為我國HER2陽性乳腺癌治療新選擇。目前胡夕春教授團隊正在牽頭進行關鍵II期臨床研究，已結束患者入組，正在進行進一步的隨訪。同時，ARX788也在進行HER-2低表達乳腺癌患者以及HER-2腦轉移患者的治療研究，目前觀察到了一定療效，期待未來正式研究結果能早日出爐?！睆垊ρa充道。
參考文獻：
[1]Zhang J,Ji D,Shen W,Xiao Q,Gu Y,O'Shaughnessy J,Hu X,Phase I Trial of a Novel Anti-HER2 Antibody-drug Conjugate,ARX788,for theTreatment of HER2-positive Metastatic Breast Cancer,Clinical Cancer Research,May 2022,DOI:10.1158/1078-0432.CCR-22-0456
本文首發：醫學界腫瘤頻道
本文作者：渝小蘇
責任編輯：Sweet
