如今，在生物制劑的研發大潮中，抗體藥物正處于發展爆發期。主要的單抗藥物多年占據全球生物藥市場比重超過一半，尤其近年來PD-1/L1免疫抑制劑在癌癥治療領域的突破性成果更是進一步推動了其快速發展。在此基礎上，雙/多特異性抗體、抗體藥物偶聯物（ADC藥物）等創新策略更是讓人們看到了該領域進一步發展的巨大潛力。相比傳統單抗，具有2個或2個以上靶點的多特異性抗體策略的優勢在于更加精準靶向和更強治療效果，這也充分激發了研發熱情。[4]但由于研發壁壘高，其獲批上市的藥物遠遠少于單抗。截止目前，在市的僅有2款雙特異性抗體，進入Ⅲ期臨床試驗的項目亦是鳳毛麟角。

  雙抗研發的三座大山  

    雙特異性抗體（bispecific antibody,BsAb，簡稱“雙抗”）是指一個抗體分子同時靶向兩個抗原或者靶向一個抗原的兩個不同的抗原表位。雙特異性抗體與普通抗體相比增加了一個特異性抗原結合位點，因而與普通抗體相比，特異性更強、更能準確靶向腫瘤細胞以及降低脫靶毒性。

圖1：雙抗具備1+1>2的治療效果(以腫瘤治療為例)
來源：中泰證券研究所

    基于雙抗靶向兩個疾病抗原的抗體聯合應用時帶來較好的協同效應，促進了人們對于“雙抗”的熱衷。在全球，包括羅氏、輝瑞、安進在內的跨國藥企多有布局。我國則至少有21個雙抗正在進行臨床試驗。

表1.國內外雙抗研發格局（來源：生物制藥小編）

    然而，從第一個雙抗藥上市這十多年時間，至今只有三款雙抗獲批上市。其中，首款被用于治療惡性腹水的雙特異性抗體catumaxomab（靶向CD3和EpCAM）由于商業化原因，在2017年退出市場。其他的多處于臨床研究階段。

表2.全球批準的三種雙抗（參考來源：生物制品圈）

究其原因，結構設計、技術平臺和評價模型導致了雙抗研發較為困難：

·結構設計

    最早的雙特異性抗體是通過化學偶聯或者細胞融合的方式，將2個不同重鏈( H) 和2個不同的輕鏈( L) 組合。但是，這種隨機組合方式可以產生 16 種不同的組合，很難從中分離出目標組合（即“鏈交換問題”）。隨后的幾十年中，雙特異性抗體主要是圍繞如何在有效組合 2個不同抗原識別位點的同時提高目標抗體均一性和產量開展合理的結構設計。

圖2.雙特異性抗體的結構（來源：文獻1）

·合適的臨床前評價模型

    另外，合適的臨床前評價模型也是雙抗研發繞不開的難題。在開發之初，需要平衡和協調兩個靶點的安全性、有效性。但常規動物模型因無與人相當的靶點結合特性，如靶點的表達情況與人不相同，結合能力不同，藥理作用有差異，人源化動物模型上下游信號與人有差異，導致臨床前評價模型很難正確評價靶點設計的合理性、藥理作用以及毒理作用，增加了對評價靶點設計合理性的難度。
    目前的臨床前評價模型通常采用替代分子、人源化動物和MABEL方法，這些模型雖能在一定程度上反映雙抗的作用機制、藥理作用、毒性靶點和毒性現象，但因種屬靶點表達、結合能力、藥理作用、藥物PK和種屬的差異，臨床前評價獲得的有效劑量、毒性劑量和毒副反應，一般不能直接進行臨床劑量的轉換，甚至會產生一定程度的誤導，增加臨床研究的風險。
    因此，還需開發更合適的雙抗體臨床前評價模型和方法，或者放開對高等級靈長類動物，如黑猩猩等動物的試驗限制，從而更好的進行雙抗的臨床前評價。

·技術平臺

    雙抗開發還面臨的另一難題是制備技術平臺，如業內老話“單抗比靶點，雙抗比平臺”?，F階段開發的雙特異性技術平臺各具特色，目前已有數十種，但仍需要不斷地摸索和優化，開發出兼具成藥性、生產工藝可行性和可放大性的平臺技術，同時，還要考慮生產平臺的通用性。

表3.含/不含Fc片段的雙抗技術平臺一般性特點對比

    當然，即使雙抗的研發目前還存在尚未突破的難點，依然不可否認雙特異性抗體在臨床上有望成為針對癌癥、自身免疫和傳染病的下一代生物療法，具有單一靶點抗體無法達到的功能，以及成為創新藥的潛力。

                                                                  雙抗前景：爆發前的寧靜   

    首先就靶點而言，在單抗靶點數量有限的情況下，雙特異性抗體增加了靶點的可選擇性。對于如今藥物研發企業普遍面臨的靶點不夠用的困境，雙靶點的組合則能在一定程度上解決該問題，使生物制藥公司的管線得以極大擴充。因此，國內藥企也一直在積極布局該領域。

    而國內目前以PD-1/PD-L1、CTLA-4及HER2為靶點的項目居多，如康寧杰瑞的KN046作為雙靶向免疫治療藥物，目前已開展4個2期試驗，相同靶點的還有康方藥業的AK104，信達生物的IBI318。此外，在BCMA、4-1BB、C-MET等靶點上國內企業也有所布局?？傮w上，雙抗靶點的擴展空間仍較大。

表4.國內雙抗在研情況

    其次，與單一靶點的抗體藥物（單抗）相比，BsAb不僅具有可比擬的靶點結合、抑制、中和、攜帶毒素、ADCC和CDC的功能，此外因它可設計同時結合“腫瘤靶點 + 免疫細胞靶點”、“腫瘤靶點 + 腫瘤靶點”、“免疫靶點 + 免疫靶點”、“炎性靶點 + 炎性靶點”、“血管生長因子 + 絡氨酸激酶受體”、“病毒靶點 + 病毒靶點”等組合，所以具有細胞間或蛋白間連接橋梁的特殊作用，可招募更多的免疫細胞靶向于腫瘤細胞或對疾病靶點的多重交聯抑制作用，從而獲得比單抗更好的治療效果，或對單一靶點抗體藥物沒有足夠反應的疾病提供額外的治療選擇，能達到單抗或單抗組合療法無法達到的治療效果。[5]
    據相關數據，BsAb殺傷腫瘤效果顯示為普通抗體的100-1,000倍，用量最低可降為普通抗體的1/2000，因為是極具前景的腫瘤藥物開發領域，在藥效和價格上也比一般抗體更具競爭優勢。

表5.已上市及在研的抗腫瘤雙特異性抗體藥物（來源：參考6）

    除腫瘤適應癥外，科學家們也在不斷探索雙特異性抗體在其它疾病領域的治療潛力，如HIV感染、病毒和細菌感染、骨質疏松癥、糖尿病、自身免疫缺陷病等。

表6. 非腫瘤相關適應癥雙特異性抗體在研情況（典型）

    作為一種前沿技術，雙特異性抗體在合理評價動物模型、臨床前研究策略等方面還存在諸多挑戰。然而，隨著眾多臨床研究推進，雙特異性抗體項目不同效應機制逐步獲得驗證等問題得到解決，可以期待雙特異性抗體為新型藥物設計和開發提供新的發展機遇。