今年，第一三共（Daiichi Sankyo）靶向HER2抗原的重磅抗體偶聯藥物trastuzumab deruxtecan（DS-8201）可謂捷報頻傳。今年3月，阿斯利康（AstraZeneca）與第一三共達成高達69億美元的合作，共同開發和推廣這一創新ADC，表現了阿斯利康對它成為重磅藥物潛力的肯定。今年十月，它的生物制品許可申請（BLA）被美國FDA授予優先審評資格，有望在明年4月獲批治療經治HER2陽性轉移性乳腺癌患者。而上周，trastuzumab deruxtecan在關鍵性2期臨床試驗中的獲得驚艷的臨床數據，難治性HER2陽性乳腺癌患者的緩解率達到60.9%。

這款創新ADC的成功也讓人們對它的未來發展方向和第一三共的ADC技術產生了濃厚的興趣。除了HER2陽性乳腺癌以外，trastuzumab deruxtecan還能夠為哪些患者造福？在trastuzumab deruxtecan上綻放光芒的ADC技術能否在其它靶點上獲得類似的成功？今日，第一三共在日本東京舉行的研發日（R&D Day）上對這些問題作出了回答。該公司的目標是盡快將使用這一ADC技術構建的產品帶給盡可能多的患者，力爭成為世界上排名第一的抗體偶聯藥物公司！
     
       
       
         

抗體偶聯藥物的概念可以追溯到上世紀初，1908年諾貝爾生理學或醫學獎得主，德國科學家保羅·埃爾利希（Paul Ehrlich）在1913年就提出了將靶向遞送藥物的部分與毒性藥物結合，生成治療腫瘤的“魔法子彈”的概念。而第一三共的DS-8201則代表著將這一概念轉化為創新產品的最新成果。



第一三共的ADC技術平臺稱為DXd ADC。該公司在ADC的細胞毒性藥物（payload）和連接抗體和細胞毒性藥物之間的連接子（linker）上作出了多項技術創新。它們包括：

• 創新DNA拓撲異構酶I抑制劑（DXd）具有獨特的作用機制，與常見化療藥物伊立替康（irinotecan）相比，活性提高10倍。

• 具有很強滲透細胞膜的能力，讓它們在殺傷吞入ADC的癌細胞之后，能夠殺死附近的癌細胞，產生“旁觀者效應”（bystander effect）。

• DXd在血液中的半衰期顯著縮短，有助于減少毒副作用的產生。

• 在連接子方面，trastuzumab deruxtecan的連接子有著非常高的穩定性，讓非腫瘤組織不會受到毒性藥物的影響。

• 它能夠特異性被腫瘤中高度表達的溶酶體蛋白酶切割。

• 并且可以在一個抗體分子上偶聯多個細胞毒性藥物，提高藥物抗體比例（Drug Antibody Ratio, DAR）。
  

▌DS-8201：潛在“best-in-class”靶向HER2的抗體偶聯藥物                   

Trastuzumab deruxtecan治療難治性HER2陽性乳腺癌患者的關鍵性2期臨床數據已經在上周公布。除了獲得60.9%的客觀緩解率，6%的完全緩解（CR）率以外，患者的中位緩解時間達到了14.8個月。與其它靶向HER2的治療方法的歷史表現相比，DS-8201在治療平均接受過6種前期療法，更為難治的患者群體中表現出卓越的療效。



基于DS-8201的出色結果，第一三共與阿斯利康將在HER2陽性乳腺癌，HER2低表達乳腺癌，肺癌，胃癌，結直腸癌和不限癌種適應癥等方面開展總計43項臨床試驗，其中包括兩項注冊性研究和17項意向注冊性（registrational intent）研究。它們的愿景是革新HER2陽性腫瘤的治療模式！

▲DS-8201的臨床研發項目1

DS-1062是將靶向Trop2蛋白的單克隆抗體與DXd連接起來的ADC。Trop2是在多種癌癥類型中表達的腫瘤相關抗原，在健康組織中表達水平很低。對合成DS-1062的偶聯技術的優化讓它的藥物抗體比例（DAR）大部分為4，從而提高了它的安全性。

▲DS-1062簡介

     
     在今年世界肺癌大會上公布的1期劑量遞增臨床試驗數據表明，接受推薦治療劑量（8 mg/kg）治療的7名復發/難治性非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，5名獲得部分緩解，2名處于疾病穩定狀態，6名患者仍然在接受治療。
       
       
         ▲接受DS-1062治療的NSCLC患者的腫瘤變化                  

       而包含更多NSCLC患者的最新數據表明，DS-1062表現出良好的劑量依賴性抗癌活性。隨著劑量的升高，更多NSCLC患者的腫瘤得到縮小。值得注意的是，這些患者已經接受過包括EGFR抑制劑，ALK抑制劑和免疫檢查點抑制劑在內的標準療法的治療（83%的患者接受過免疫檢查點抑制劑治療），屬于非常難治的患者類型。
       
       

       ▲DS-1062表現出劑量依賴性抗癌活性
       
     

 DS-1062的1期臨床試驗已經發現了用于在2期試驗中使用的推薦治療劑量（8 mg/kg），第一三共計劃在明年啟動兩項2期臨床試驗，檢驗這一ADC在治療經治NSCLC患者時的療效。

US-1402

US-1402是一款靶向HER3受體的潛在“first-in-class”ADC，它的藥物抗體比例達到8.1。HER3可能在高達75%的NSCLC患者中表達，它與癌癥轉移加快和NSCLC患者生存期降低相關。
       
           

▲U3-1402簡介

1期臨床試驗的初步數據表明，U3-1402能夠在攜帶多種EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）抗性基因變異的NSCLC患者中表現出抗癌活性。由于HER3的表達在接受TKI治療后的患者中頻繁并且穩定出現，U3-1402可能成為一種治療攜帶EGFR基因突變，但是對EGFR TKIs產生耐藥性的患者的有效手段。


 

▲U3-1402在攜帶多種EGFR耐藥性突變的NSCLC患者中表現出抗癌活性

DS-7300
DS-7300是第一三共推進臨床開發階段的第4款DXd ADC。它將DXd與靶向B7-H3蛋白的單克隆抗體偶聯起來。B7-H3蛋白是在多種實體瘤中高度表達的蛋白，屬于一種免疫檢查點蛋白。這款抗B7-H3蛋白的單克隆抗體與靶向HER2的trastuzumab具有類似的特征，能夠迅速被細胞吞噬進入細胞內，因此是構建ADC的理想抗體。DS-7300的藥物抗體比例為4。
       
       

       在1期臨床試驗中，DS-7300將用于治療多種晚期或轉移性實體瘤患者，包括頭頸癌、鱗狀食管癌、鱗狀NSCLC等癌癥類型。

DS-6157

DS-6157是一款靶向GPR20的“first-in-class”ADC。GPR20是一種在胃腸道間質瘤（GIST）中特異性表達的孤兒G蛋白偶聯受體（GPCR）。目前治療GIST的獲批療法都是酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。DS-6157具有與TKI不同的作用機制，可以用于治療對TKI產生耐藥性的GIST患者。目前它即將進入1期臨床試驗。

▌最大化ADC技術平臺效益                                                                                 

第一三共在研發日表示，基于DXd ADC技術在臨床試驗中優于預期的表現，該公司將集中資源，最大限度開發DS-8201，DS-1062，和U3-1402三款ADCs，基于科學證據構建新一代的精準療法。我們期待該公司能夠充分發揮這一ADC技術平臺的潛力，為更多癌癥患者造福。